Shelton Jackson Lee era tratado pela mãe por Spike e assim ficou conhecido também no cinema. O pai, o músico de jazz Bill Lee, compôs várias bandas sonoras para o filho, como, por exemplo, para a longa-metragem de estreia "Os Bons Amantes", que se revelou um sucesso de bilheteira. Uma comédia que Spike escreveu, produziu, realizou e também interpretou.
Com o filme "Não Dês Bronca", sobre Brooklyn em tensão, teve a primeira nomeação para os Óscares, na categoria e Melhor Argumento Original. Ganharia uma estatueta dourada, em 2019, de Melhor Argumento Adaptado por “BlacKkKlansman: O Infiltrado”, três anos depois de ter sido distinguido pela Academia de Hollywood com o Óscar Honorário.
Ativista, leva para o cinema as causas afro-americanas. "Malcom X" é disso exemplo. Um filme com Denzel Washington, ator com quem colabora com frequência. Estão a trabalhar pela quinta vez, na adaptação do thriller "High and Low", de Akira Kurosawa.
Spike Lee foi, em 2021, o primeiro negro a presidir ao júri do Festival de Cannes. Entre os vários prémios e distinções, tem dois Baftas e dois Emmys.
Numa carreira com mais de 40 anos, tem também um percurso na realização de videoclipes, como "They Don't Care About Us" de Michael Jackson. Em 2020, fez uma nova versão adptada aos tempos do "Black Lives Matter".